NF-kB通路核心分子在外周T细胞淋巴瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤中的预后研究

【摘要】背景和目的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性很强的侵袭性非霍奇金淋巴瘤,进展快、预后差、尚无标准治疗方案。寻找分子标记物对于深入理解其发病机制、研发新药都有重要意义。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤,虽然基于利妥昔单抗的标准治疗已显著改善了患者的预后,仍有少部分患者表现为难治或早复发。目前缺乏有效的指标来识别这群患者,导致他们无法得到个体化的治疗。近年来多个高通量基因组层面的研究揭示出核转录因子kB(NF-kB)通路可能是PTCL和DLBCL中重要的致癌途径。NF-kB通路中失调的分子也成为当前研究的热点。本研究旨在以NF-kB通路核心分子为框架,筛选与PTCL及DLBCL相关的预后因子,为患者危险分层及个体化治疗提供依据,同时也为新药研发提供潜在靶点。方法回顾性收集2007至2012年北京协和医院诊断为DLBCL及PTCL的未经治疗的患者的经福尔马林固定石蜡包埋的病理标本及临床资料,对其中部分标本进行组织芯片的制备,并采用EnVision两步法对NIK、BTRC、MYD88、CARD11、TNFAIP3、Ki-67进行了免疫组化染色,同时利用Hans法(CD10、BCL6、MUM1)对DLBCL标本进行分型。分析NIK、BTRC、MYD88、CARD11、TNFAIP3的表达与患者特征及预后的关系。结果研究共纳入58例初治PTCL患者及79例初治DLBCL患者,同时采用2例反应性增生的淋巴结组织作为对照。在PTCL组织的肿瘤细胞中,6例NIK表达阳性(10.53%),19例BTRC表达阳性(33.3%),42例MYD88表达阳性(73.68%),51例CARD11表达阳性(92.73%),24例TNFAIP3表达阳性(42.86%)。NIK、MYD88、CARD11与PTCL患者特征相关,其余分子均无显著相关性。NIK与PTCL病理亚型(P=0.048)、ECOG(P=0.045)和化疗剂量(P=0.009)相关。MYD88与ECOG相关(P=0.05)。CARD11与PTCL病理亚型相关(P=0.02)。预后方面,NIK与PTCL的不良预后相关。NIK高表达组较低表达组总生存(OS)率较低(2年OS16.67%比26.25%,P<0.001),多因素分析提示减量化疗(P=0.019)、ECOG>1分(P<0.001)、NIK阳性均是PTCL预后不良的独立影响因素。在DLBCL组织的肿瘤细胞中,24例NIK表达阳性(32.43%),45例BTRC表达阳性(57.69%),46例MYD88表达阳性(60.53%),49例CARD11表达阳性(65.33%),25例TNFAIP3表达阳性(31.65%)。除TNFAIP3与起病部位(P=0.018)相关外,其他分子与患者特征均无显著相关性。预后方面,CARD11与DLBCL的不良预后相关。CARD11阳性组较阴性组无事件生存(EFS)率低(2年EFS52.03%比86.12%,P=0.036)。在IPI为3-5分的患者中CARD11阴性组与阳性组之间在EFS上具有显著差异(中位EFS未达到比557天,Log-rank,P=0.0332)。而出现B症状(P=0.016)、治疗无效(P=0.001)是DLBCL无事件生存的独立影响因素。结论在PTCL患者中,NIK阳性者较NIK阴性者总生存期短,是预后不良的独立影响因素,提示NIK可以作为PTCL患者评估预后的因素。在DLBCL中,CARD11阳性患者无事件生存期要显著短于CARD11阴性患者,在IPI高中危和高危的患者中,这种差异依然存在,提示CARD11有助于对高危DLBCL患者进一步进行预后分层。而TNFAIP3、MYD88、BTRC在PTCL或DLBCL中的表达与预后无显著的相关性。
【作者】赵丹青；
【导师】周道斌；张薇；钟定荣；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】弥漫大B细胞淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；CARD11；NIK；预后；

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